背景
肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是以不同部位上、下运动神经元受累为特征的一种神经退行性疾病。由脊髓或延髓区域起病，但仍无法预测个体患者受累部位的传播模式。基于人群的系列研究已证实ALS临床表型的异质性及其对疾病进展与总体生存期的影响。这种表型异质性取决于ALS临床表现的多种组合，如起病部位、上肢或下肢受累为主、疾病进展速度等。
目前在对ALS患者进行分层和生存预测时，仍缺乏有效的特异性预后指标。既往研究发现老年、延髓起病和诊断延迟通常提示预后不良；诊断时的营养状态、认知功能和呼吸功能也可以作为ALS预后指标。临床实践中，常将修订版ALS功能评分(ALSFRS-R)作为疾病进展的替代指标。即使在校正用力肺活量(forcedvitalcapacity,FCV)、年龄、性别和病程时长后，诊断时的ALSFRS-R总分对生存期也有很强的预测作用，并且ALSFRS-R总分的降低速度也可以提供预后信息。
在近期发表于JNeurolNeurosurgPsychiatry的一项研究中，旨在探索患者诊断时的受累积部位（延髓，颈段，胸段，腰骶段）数目（numberofbodyregionsinvolved,NBRI）与ALS患者总体生存期之间的关系。
方法
本研究是一项回顾性研究，纳入-年间，意大利皮埃蒙特和瓦莱达奥斯塔地区的例ALS患者。通过诊断时ALSFRS-R亚组(延髓、上肢、下肢和呼吸/胸部)评分得到受累部位数目（NBRI）。其中例ALS患者在诊断时进行了神经心理评估，根据认知功能情况分为认知功能损害组和认知功能正常组，并将出现认知功能损害记为一个单独的受累部位，即NBRI-C。在校正起病年龄、性别、起病部位、诊断延迟时间、FVC、体重指数(bodymassindex,BMI)、基因突变状态以及认知功能后，使用Cox回归模型分析受累部位数目(NBRI)与总体生存期之间的关联，并将累部位数目(NBRI)与伦敦分期进行比较。
结果
1.人口学数据：本研究共纳入名ALS患者，在最后一次随访完成时，（88.2%）患者死亡或已进行气管切开术。在诊断时，名（46.3%）患者仅一个部位受累；名（27.1%）患者两个部位受累；名（18.5%）患者3个部位受累；86名（8.1%）患者4个部位受累。
2.患者的中位生存时间与诊断时的受累部位数目(NBRI)呈显著的负相关(1个部位：2.9年，IQR=2.1-5.6；2个部位：2.6年，IQR=1.7-4.2；3个部位：1.8年，IQR=1.2-3.1；4个部位：1.5年，IQR=0.8-2.4；p=)。在诊断时不同受累部位数目(NBRI)的亚组间，通过Cox回归模型分析发现随着受累部位数目增加，患者死亡/气管切开的风险逐渐增加(2个部位HR=1.24,95%CI：1.06-1.45,p=；3个部位HR=1.65,95%CI：1.38-1.98,p0.；4个部位HR=2.68,95%CI：2.11-3.39,p0.)。该结果在校正诊断延迟和起病部位后更显著。
图1：诊断时不同受累部位数目(NBRI)亚组间的Kaplan-Meier曲线。随着NBRI增加，中位生存时间缩短，生存率降低(log-rank检验,p≤0.)
表1：Cox回归模型分析结果。在校正年龄、性别、诊断延迟时间、起病部位以及ALSFRS-R总分后，受累部位数目(NBRI)与生存期均显著相关，死亡/气管切开的风险随着受累数目增加而增加
3.敏感性分析：对散发型(除外c9orf72,SOD-1,TARDBP,FUS基因异常)的患者、诊断时有FVC和BMI数据的患者单独进行敏感性分析，结果显示通过上述因素进行亚组分析后，受累部位数目(NBRI)对患者生存期仍有显著的预测作用。
表2：敏感性分析结果。在进行基因突变状态、FVC与BMI以及NBRI-C进行亚组分析后，患者诊断时的受累部位数目(NBRI)仍然可以预测死亡/气管切开的风险
4.认知功能对生存的影响：将认知功能受损作为一个单独的受累部位（NBRI-C），结果显示在校正年龄、性别和诊断延迟后，NBRI-C的分类也是一个强生存预测因子。
5.ALS患者诊断时的受累部位数目(NBRI)与伦敦分期之间具有高度一致性，可达81%。两种分期系统不一致之处主要是由于伦敦分期对于呼吸/胸部受累为起病症状的低估。
结论
研究发现ALS患者功能损害的空间传播模式在预测疾病结局中的重要价值。ALS诊断时的症状受累部位数目可以作为判断预后的生物标记物，结合呼吸功能与认知功能评估，将进一步有助于对ALS患者进行预后分层。
参考文献
UManera,etal.Regionalspreadingofsymptomsatdiagnosisasaprognosticmarkerinamyotrophiclateralsclerosis:apopulation-basedstudy.Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry.;91(3):-7.
翻译：杨天米
设计编辑：曹蓓
审校：商慧芳
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