经过数十年的认识变迁，我们终于对动脉粥样硬化造成的心血管疾病有了新的定义：ASCVD，其核心就是血脂的异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高。因此，如将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在一定的水平范围内（60mg/dl,1.8mmol/L），可以控制动脉粥样硬化的进展甚至可以部分逆转动脉粥样硬化斑块，是最近十年来临床医师一直为之努力实现的终极目标。目前，唯一有大量临床循证医学证据支持的，能够确实降低LDL-C并且能够改善ASCVD患者预后硬终点的药物是他汀类药物。而他汀类药物的临床使用情况却不尽如人意。据国外资料统计，65％的他汀使用者停止用药的原因主要由于副作用[1]。而这其中主要因为他汀性肌肉症状（Statin-associatedmusclesymptoms,SAMS）和肝酶升高。虽然在我国没有确切停用他汀药物的数字，但在我院随访的冠脉介入术后一年以上的患者中，继续坚持服用他汀类药物治疗的患者不到第一年的50％。也就是说，有大约一半以上的患者在介入治疗一年后逐渐停用了他汀药物。其中主要的原因是对他汀药物副作用的恐惧。
他汀的副作用主要包括肝酶升高，骨骼肌不适，（比如肌肉僵硬、痉挛），胃肠道症状，周围神经症状，失眠，神经认知功能障碍等，并且随机试验研究发现小部分服用他汀患者出现糖尿病发生率升高[2]。我们对他汀性肝酶升高有了较好的认识，有很多针对性的措施，不必选择停药这一极端措施，但临床医师对他汀颇为畏惧的是肌肉症状和CK升高的副作用。只要出现SAMS和CK增高，普遍的情况是首选停药。因此，他汀的获益和他汀肌肉副作用之间的权衡就非常重要，是因噎废食停止他汀治疗，还是继续使用？本文根据年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发布的“强调他汀获益，及时认知肌痛”专家共识，总结他汀药物应用现状与肌肉不良反应方面的关系和最新认识。
（一）CK不增高的SAMS
在随机双盲循证医学研究（RCTs）中，他汀副作用发生率（包括肌肉症状）与对照组没有明显区别，也就是说，他汀的副作用与其它的冠心病预防药物，如血管紧张素转换酶抑制剂的副作用差别不大。但是，临床注册试验结果提示，他汀服药后出现SAMS的发生率约为7％～29％[3]，且严重者具有特殊的肌炎（Myositis）表现，即他汀引起的肌肉症状（SAMS）和肌酸激酶（CK）明显增高（又称他汀性肌病）。通常在服用他汀药物的前两年内，肌炎占停药原因的75％。SAMS本身的表现多种多样，定义也不尽相同。一般描述为对称（或局灶）性的肌肉痛或酸痛，肢体僵硬，压痛或萎缩表现，多同时伴有周身乏力。临床症状较重但不伴有CK增高统称为肌痛（Myalgia）。RCTs的结果表明，肌痛症状的出现不一定与他汀剂量相关[4]。他汀对骨骼肌机能作用试验（STOMP）是迄今为止唯一的随机双盲安慰剂对照试验，为检验他汀对骨骼肌的机能表现而特殊设计的试验方案，每天服用阿托伐他汀80mg，服用6个月与安慰剂组的肌痛发生率为9.4％比4.6％（P＝0.）[5]，本试验证实他汀性肌痛的发生率并不像以往报道的那样高。
AHA/ACC和NLA（NationalLipidAssociation）只根据症状和CK异常的程度来定义SAMS，没有从临床表现上明确其诊断标准。因对SAMS缺乏统一的确切定义，只能把服用他汀后出现的各种肌肉表现笼统地称为“肌痛”，归类于CK水平不高这一组别。典型症状为肢体近端对称性疼痛、无力，常累及大块肌肉如大腿、臀部、腓肠肌和后背部肌肉群，通常在服药后4～6周出现。但也有服药多年后才出现肌痛的病例报告[5]。停药后再次服药者和增加剂量者容易诱发SAMS，肌肉发达的体力劳动者也容易出现SAMS。
（二）CK增高的SAMS——他汀性肌病
SAMS伴随有CK升高10倍以上则称为肌病，在服用标准剂量他汀（如辛伐他汀40mg/d）情况下每年发病率为万分之一。发生肌病的危险性取决于服用他汀的种类和剂量，也取决于他汀药物血液浓度的异常增高（如遗传因素、种族、药物的相互作用及患者的个体特性）等因素。
同时伴有肌红蛋白血症甚至肌红蛋白尿的情况则应考虑横纹肌溶解，其年发生几率约十万分之一。横纹肌溶解的发病率虽低但会导致肾功能衰竭危及生命，所以一旦出现要积极应对。判定是否是他汀引起的CK增高，可采用停药一个月再给药的方法。如果停药后数周内CK明显下降，症状减轻，或一个月后再给药时以上情况复发，则考虑CK升高是他汀性肌病引起的。共识中不建议常规监测CK，对于无临床症状的CK升高临床意义不确切。
（一）他汀性肌肉副作用的危险因素
引起他汀类药物相关肌病的危险因素较多（见表1）。目前已知的有：大剂量他汀处方用药、联合其他降脂药物、合并其他CYP代谢药物应用、CYP基因缺陷等诸多因素。甚至高龄、女性、亚裔、糖尿病、维生素D的缺乏都是其危险因素。TNT研究中高剂量他汀组的肌酸激酶升高概率超过低剂量组（分别为0.3％和0.1％）。而这其中大剂量的他汀应用在我国其实并没有欧美国家普遍，我国他汀应用的现状是应用剂量偏小和维持应用不足。因此，我国临床环境下引起他汀相关肌病肌炎中更多的是其他因素。
（二）他汀性肌肉副作用的可能机制
前有几种机制可说明SAMS这一现象，根据他汀应用期间辅酶Q10耗竭伴有线粒体功能异常表现，推测主要的机制是细胞能量代谢和线粒体功能受损。但其准确的病理生理机制仍然未得到明确解释。在肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗等患者中还表现出肌肉ATP氧化能力下降。
他汀可能致使胆固醇水平降低，甲羟戊酸产物减少，消耗辅酶Q导致线粒体功能异常，影响肌浆网钙离子水平和肌浆网细胞膜降解进而影响骨骼肌功能。HMG-CoA转换酶抑制剂可抑制钙ATP泵从而导致肌浆网钙离子增加，甲羟戊酸通路的中间产物焦磷酸法尼酯使类异戊烯蛋白合成下降干扰了基因表达，诱导细胞凋亡，细胞内信号传导异常，致使蛋白合成减少。辅酶Q10减少使线粒体功能障碍导致肌肉功能障碍（图1）。
他汀在线粒体水平对肌肉损害的靶点包括抑制蛋白合成（抑制异戊基蛋白质包括线粒体电子传递链蛋白质，使电子链传递蛋白功能缺失）、抑制脂肪氧化（抑制NADH、FADH2通路、抑制Beta氧化通路）抑制辅酶Q10的产生和抑制ATP酶（辅酶Q10参与在氧化磷酸化中传递电子，辅酶Q10的减少可能减弱电子在复合蛋白Ⅰ、Ⅲ和Ⅱ之间传递，干扰三羧酸循环而减少ATP产生）。最终结果导致膜胆固醇含量降低影响了膜流动性和离子通道，通过尼丁受体触发钙离子从肌浆网释放，导致钙信号受损，焦磷酸盐水平过低使细胞受损和自噬，线粒体产生凋亡蛋白（图2）。
基因诱导脂-1（磷脂酸磷酸酯酶）缺乏鼠实验证实了肌病与受损的线粒体自噬和功能异常存在联系。在这个基因模型鼠中，肌病因他汀类药物的合用而加重，同时发现脂-1缺乏和他汀类药物均可抑制自噬性溶酶体成熟[6]。
在有持续肌病症状的患者中，肌肉活检方面的研究虽然数量有限，但发现即使CK正常的SAMS患者线粒体功能也存在异常[7]。相反，其他的研究中虽然患者的CK水平升高但都无法证明肌细胞的结构存在异常[8]。以上研究说明，他汀类药物可能是特发性肌炎或免疫介导坏死性肌病的诱因，产生了抗HMG-CoA转换酶抗体，在某些长期服用他汀、糖尿病和有遗传背景的患者中出现。
虽然对他汀类肌病患者进行基因检测上没有太多共识，但仍有一些明确的遗传特征。比如在肝脏和骨骼肌中基因编码的药物转运蛋白变异可增加药物的血清浓度与肌病的副作用。有机阴离子转运多肽1B1（organicanion-transportingpolypeptide，OATP1B1）分布于人类肝细胞基底外侧膜上。他汀类药物通过此转运体进入肝细胞，对药物的代谢有至关重要的作用，可增加药物的*性作用。OATP1B1因为其编码基因SLCO1B1容易突变，所以OATP1B1的差异性很大[8]。SLCO1B1变异的全基因组相关研究发现了一个基因缺陷，有此缺陷的肌肉症状的发生风险为18％，而那些没有此等位基因的肌肉症状风险仅为0.6％[9]。
基因突变引起肌病发病率增高已有报道。这种基因变异往往造成比普通人高13～20倍的肌病发病率。一项研究显示，17.1％有严重他汀肌病的患者和16.1％的非他汀的劳累型横纹肌溶解的患者在12种肌肉疾病基因中有致病性变异，而这个比例在他汀耐受人群中只有4.5％[10]。甘氨酸脒基转移酶（GATM）催化肌酸在肝和肾中合成，用于合成肌肉的磷酸肌酸，这是能量储存的主要来源。目前需要进一步研究来确定遗传变异在GATM引起SAMS的具体机制。通过判断有个人或家族史患者的基因分型是一种潜在的诊断手段。候选基因检测可能还包括大于6个月的长期肌肉症状，伴大于4倍血浆CK升高标准值上限患者的基因突变情况。但目前尚没有足够的证据推荐基因检测用于SAMS患者。
他汀的获益已十分明确，而他汀引起的SAMS应该怎样处理是我们面临的重要问题，关系到他汀药物能否长期应用的问题。临床上对这类患者是否停用他汀、重新启动他汀、更换不易引起肌病的他汀、乃至降低他汀剂量？这篇专家共识中对于肌病和他汀应用的决策方案为今后的决策提供了临床思路。
对于血清CK升高小于4倍正常值的肌痛患者，如果心血管风险较低则可考虑用非他汀药物治疗来降低心血管病的危险因素，比如戒烟、控制血压、血糖和健康的饮食来控制心血管风险。而如果心血管风险较高，则需权衡肌病的风险，平衡两者关系。共识中建议可停止他汀治疗2～4周，如果症状好转则尝试其他的他汀并从低剂量开始治疗。如果心血管疾病症状再次复发则需要低剂量他汀联合依折麦布以使LDL-C达标。
对于血清CK升高大于4倍正常值的低风险心血管病的肌痛患者，应先停止他汀6周。在CK下降或症状消失后重新评估是否需要他汀。在密切监测CK的情况下以低剂量给药或间断给药。而高心血管病风险的患者如果CK升高4至10倍之间，可在密切监测CK的情况下继续应用。但如果超过10倍上限则应立即停用他汀。停用后CK下降则可在监测CK的情况下更换其他的他汀继续应用。如果停用他汀后CK仍然不下降则应考虑将患者转诊到其他相关科室诊治。对于CK升高大于10倍的患者应考虑到横纹肌溶解的可能性，警惕肾功能损伤的发生[11]，必须停用他汀，应用非他汀的降脂方案。
共识推荐的决策方案指出，对低心血管病风险的患者可采用非他汀治疗的方案。如果需要他汀来获益则需要重新评估。对于CK升高的幅度，“4倍”和“10倍”是两个关键值。CK升高4倍以上的高危心血管病患者可在监测CK的情况下继续应用他汀，这是共识中对于他汀地位的肯定。横纹肌溶解或CK大于10倍正常值上限则须停用他汀，而高心血管病风险的患者在暂停他汀恢复后都应重启他汀治疗，只是在他汀的种类、药物剂量和用法上进行适当的调整，共识中不建议对高心血管病风险患者完全停止他汀治疗。
对于已经出现他汀相关性肌病的患者，除了更换副作用更小的他汀，他汀使用的剂量和用法（例如剂量减半和隔日口服）还需要在临床实践中进行探讨。因为他汀治疗仍然是基本的治疗方法。如低剂量他汀可耐受，应逐渐加大剂量至LDL-C达标。如果这种方法还不能耐受则该考虑隔日给药或半月给药，直到LDL-C达标。70％他汀不耐受患者用这种方法可使LDL-C下降12％～38％[12]。这种方法比较适合半衰期较长的他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
非他汀药物的降脂策略可减少对他汀类药物的依赖，一定程度上甚至可以降低患者的负担，从而提高获益比。非他汀类降脂药物的副作用，尤其是肝酶升高和肌痛等比他汀类要少。但这些药物的降脂幅度也较他汀小。依折麦布作为胆固醇吸收抑制剂可以降低LDL-C达15％～20％，且副作用较小。年美国例他汀相关性肌痛肌炎的患者在联合应用氟伐他汀和依折麦布后LDL-C可下降46％，且预后更好。同样，某些强效他汀如果出现肌痛肌炎，可低剂量联合依折麦布以减少不良反应获得更多益处。他汀的获益从检验的指标上看是LDL-C的达标，相反有些药物虽然可以降低LDL-C但终点事件却没有因此而下降。烟酸也可以降低LDL-C达15％～20％，但最近的大型随机试验提示在心血管获益方面并不明显。胆汁酸螯合物可以降LDL-C达15％～25％，并有助于对糖尿病患者的血糖控制。将胆汁酸螯合物和依折麦布联合使用可降LDL-C达30％～35％，这已经达到现在中等剂量他汀降脂的效果。非诺贝特作为常用的降脂药物也可以下降LDL-C达15％～20％，尤其是对于血脂水平较高不合并高甘油三酯血症的患者效果更好[13]。不同于吉非罗齐，非诺贝特和他汀联用不会增加横纹肌溶解的风险。所以当出现SAMS而他汀类还需要继续应用的情况下，上述这些药物可为我们在继续使用他汀的情况下，降低风险，保证LDL-C达标和临床获益。非他汀的降脂方案中除了依靠其他降脂药物还可以通过摄入饮食控制LDL-C。近年来推崇地中海饮食，摄入纤维和坚果也可以降低LDL-C达20％～25％[14]。专家共识认为饮食降脂可单独或者与降脂药物联合应用。饮食和药物相比较，与患者的生活更近，健康饮食的基础是其观念的推广。对于目前比较热门的辅酶Q10和维生素D辅助疗法，尚缺乏可以减少肌病和有助于肌病改善的证据。
很多新药的出现也为非他汀降脂带来了新希望。比如PCSK9和胆固醇酯转移蛋白（CETP）。PCSK9的研究近来较热。它的降脂效果强，LDL-C下降可达50％～60％。包括肌病和肝酶升高在内的副作用小，很多他汀不耐受的患者都可以使用，是未来很有潜力的药物，最终结果预计在年发布。CETP抑制剂也可以使LDL-C下降25％～40％，而且此类药物没有肌痛肌病的副作用，未来有可能是非他汀降脂的主要药物。
他汀作为心血管病药物的基石，在遇到副作用时往往被患者或医师停止。而我们往往重视传统的他汀单片剂量服药，而忽略了特殊情况下的选择。如必须小剂量使用他汀或小剂量他汀联合其他药物或其他方法降低LDL-C。而这些方法同时应用则可以带来更多的临床获益。通过他汀类药物降低LDL-C可降低心血管病风险达40％。而停止他汀的主要原因就是由于其副作用，因此权衡心血管病获益和他汀副作用风险就非常重要。如何避免因他汀引起的肌病而丧失他汀的获益是临床上棘手和尚待解决的问题。由于缺乏相关的金标准，因此本次EAS专家组共识就他汀相关性肌痛肌病的定义、他汀的启动、停止和重启再评估进行了诠释。不能因为简单的副作用而不再使用他汀，甚至不重视降脂治疗。他汀和降低LDL-C仍然是心血管疾病获益的基础。专家组也鼓励继续在他汀相关性肌病的病理生理角度进行深入研究，包括对线粒体功能的干预和预防肌肉蛋白的降解，这些有助于为他汀相关性肌病的治疗提供依据。综合其他非他汀降脂策略，使用最大耐受剂量的他汀，使他汀相关性肌病的患者LDL-C达标才是我们临床应遵循的原则。回顾最初他汀刚刚引入中国的时候，我国的医师也是对他汀的副作用抱着谨小慎微的态度，最初引入中国的他汀是默沙东公司的辛伐他汀，初始计量是每日5mg。而现在，辛伐他汀的治疗剂量是每日40mg。近年来他汀的使用剂量开始逐渐提高，他汀的剂量也一度达到大剂量甚至更大剂量。国际上近年来的试验的他汀剂量也较大，如阿托伐他汀每日80mg，瑞舒伐他汀每日40mg。如此大剂量的他汀在带来临床获益的同时也带来一些疑惑。比如副作用的增加，如肝酶的升高和肌病发生率增加，以及医疗成本的增加。从危险因素中我们可以看出亚裔人群本就是肌病发生率高的人群。而国人的血脂水平较欧美人群比要低一些。中国人的体质对于他汀也更为敏感。因此近年来对于国人是否适用大剂量他汀的争论一直在继续，且临床上已经有阿托伐他汀40mg和瑞舒伐他汀20mg的单片剂量。LDL-C每下降1mmol/L，主要心血管事件风险就下降20％。但如果停止他汀，则风险有可能恢复，而肌病或肌痛的发生率和他汀的获益相比要低的多。所以他汀的长期治疗仍然是今后一级和二级预防的主要疗法。
不论是以致死性心肌梗死等临床硬终点来衡量，还是以LDL-C达标来衡量，他汀类药物都具有很多优点，而且诸多他汀药物都有自己的有代表性的循证医学证据。LDL-C的目标也随着临床试验和应用的增加而一再下调。年ACC/AHA《成人动脉粥样硬化性疾病血脂管理指南》则取消了LDL-C的达标目标，依据患者的疾病和风险直接推荐相应的他汀类型和剂量。
在真实世界中他汀的临床应用并不理想，中国急性冠脉综合征临床路径研究和中国ST段抬高急性冠状动脉综合征诊疗现况调查显示80％医院患者、72％医院患者出院时使用他汀，而1年后的随诊显示只有60％的患者还在继续使用他汀。这其中除了教育等因素外，很多患者因副作用而停止用药。因此探索出他汀的“中国剂量”，拿出更多的中国本土大数据，才能真正平衡他汀类药物的不良反应和获益，总结出我们国人长期服用他汀的安全方法。
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