运动神经元疾病的主要表现为肌肉萎缩，肌肉无力，随着时间的发展，肌肉萎缩无力的情况逐渐蔓延到面头部，颅神经损伤，出现发音不清，言语障碍，吞咽困难，营养不良，呼吸受累，肺部感染。口水较多，此病一般不影响括约肌和眼部肌肉。
在临床上有些疾病和运动神经元病，有相似的病症，在以往未确诊患者的咨询来看，有部分患者有运动神经元初期症状，最后确诊并不是，这需要临床进行鉴别。与运动神经元病病症相似的有：颈椎病颈椎病也有手部肌肉萎缩，但颈椎病的肌肉萎缩常局限于上肢，多见手肌无力，不像运动神经元病那样广泛，其上肢通常为下运动神经元损害，而下肢为上运动神经元损害，与运动神经元病的同一肢体同时存在上、下运动神经元受累的体征不同。另外颈椎病还会存在手指发麻，颈背疼痛。也可存在下肢行走不稳。延髓和脊髓空洞症表现为肌无力及肌张力下降，尤以两手的鱼际肌，骨间肌萎缩最为明显，严重者呈现爪形手畸形，与运动神经元疾病不同的是患者痛觉及温度觉减退甚至丧失。而运动神经元是单纯的运动神经元细胞的损害、凋亡，造成临床一系列的表现。颈段脊髓肿瘤这个病也有肌肉无力与萎缩的症状。疼痛与感觉异常，继以感觉丧失。运动神经元在客观上并没有感觉障碍。脊髓完全受压期括约肌功能完全丧失，并且不可恢复。运动神经元病括约肌功能一般来说是正常的。
重症肌无力同样重症肌无力易影响延髓和肢体肌肉，但是重症肌无力有波动性等易疲劳现象，重症肌无力的主要症状是眼皮下垂、视线开始模糊一般不难于鉴别。 多灶性运动神经病临床上极似运动神经元病，常见症状为进行性非对称性肢体无力，主要鉴别是肌电图显示神经传导速度影响，此病的特点是交叉和先后起病。周围神经病这个病的主要症状为肢体对称性的无力，四肢的麻木感、针刺感。
帕金森病首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。患者会出现静止性震颤、肌肉僵直、步态和姿势障碍以及运动迟缓等症状.
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