摘要：年3月9日，InnomedicaSchweiz旗下的小分子靶向药monosialosylganglioside获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药指定，用于治疗肌萎缩侧索硬化症[1]。那么，迄今为止，针对肌萎缩侧索硬化症已经有哪些药物上市？如今临床上已经开展了哪些治疗？本文将进行一个盘点。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种慢性的神经元疾病，主要是由兴奋性氨基酸*性、氧化应激损伤、线粒体异常、基因突变、蛋白质失稳和神经营养因子缺乏等引起运动皮质上的运动神经元和脊髓及脑干下运动神经元损伤所致，可导致球部、四肢、躯干及胸腹部肌肉逐渐无力而萎缩，从而对运动、交流、吞咽和呼吸功能造成影响，直至致死[2]。
在ALS的治疗方面，主要分为药物治疗和非药物治疗两大内容。
Part1
已上市药物
1.利鲁唑
利鲁唑是一种谷氨酸抑制剂，可以通过减少谷氨酸释放或阻断谷氨酸的神经传递，达到降低神经元兴奋性的作用[3]。欧美的两项随机临床对照研究显示利鲁唑可以使患者的生存时间延长3个月[4]，而且可以延缓早期症状的发生[5]，因此，早在年和年，利鲁唑片剂Rilutek就获得了美国FDA和欧盟的批准用于治疗ALS[6]，年在我国获批上市，现在已经正式进入了全国16个省市的医保乙类目录。年9月和年11月利鲁唑口服混悬剂Tiglutik和利鲁唑口腔膜剂Exservan被美国FDA批准用于ALS的治疗。
2.依达拉奉
正如发病机制所言，氧化应激是ALS的致病机制之一，而依达拉奉是一种过氧化氢和过氧化亚硝酸盐的自由基清除剂。年和年3月，依达拉奉分别在日本和我国上市[7]。年被美国FDA批准上市是基于1项II期开放标签临床试验和2项III期安慰剂对照临床试验，研究验证了依达拉奉的有效性和安全性[8]。
3.Monosialosylganglioside
年3月9日，InnomedicaSchweiz旗下的小分子靶向药monosialosylganglioside获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药指定，用于治疗肌萎缩侧索硬化症[1]。更多获批细节，还待披露之中。
Part2
其他疗法
非药物治疗中的绝大多数药物都尚处于方才获批或研发进程当中，主要包括基因治疗、免疫治疗和干细胞移植三大类。
1.基因治疗
现在已经确定ALS的发病与基因异常有关，其中包括SOD1、C9orf72、FUS和TDP-43等27种基因[9]。基因治疗是指将外源性正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。基因治疗ALS表现在两方面：一方面，目前研究较多的是抑制SOD1表达的小干扰RNA/短发夹RNA（shRNA）以及反义寡核苷酸（ASOs）等，ASOs是一种短的单链寡核苷酸，可与特定RNA结合，从而调节基因表达[10]；另一方面，是基因编辑技术。然而，在该领域尚无已经成型的已上市或获得孤儿药指定的药物。
2.免疫治疗
ALS患者出现蛋白质错误聚集、氧化应激反应和谷氨酸兴奋*性等可引起机体的免疫活化[11]。年1月15日，ImplicitBioscience公司旗下的可调节感染和损伤引发的致病性炎症反应的抗CD14单克隆抗体Atibuclimab被美国FDA授予孤儿药资格.目前，评估该药疗效和安全性的II期临床研究正在进行中[12]。
3.干细胞移植
干细胞移植治疗是利用多种类型的细胞通过替换病变的神经元和胶质细胞以减慢退化速度或将细胞作为载体进行靶向给药以保护神经元。由于伦理的制约，在该领域尚无获批的治疗手段，仅有数个干细胞移植的临床试验。
在间充质细胞（MSC）的临床试验[13]中，发现MSC不仅可以传递到大脑、肌肉、血液和脑脊液，起到短暂的免疫调节作用，而且，MSC还含有大量外泌体，而外泌体具有明显抗神经炎症的能力，对ALS患者功能修复和血管重建有重要意义。
除了诸如以上的治疗，还有呼吸支持和营养管理的对症支持治疗，不过，现在的任一治疗方案或者临床试验都尚没有完全治愈ALS的方法。ALS已上市的药物有限，药物研发方兴未艾，期待未来能有更多好药上市。
参考文献[1]