中国现代神经疾病杂志作者：朱华倩李蕾金枫欧阳嶷
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I型神经纤维瘤病(NFl)是一种可累及多个组织和器官的常染色体显性遗传性疾病，致病基因为定位于染色体17q11.2的NFl基因，该基因长度为xbp，包含59个外显子，编码个氨基酸；NFl基因突变导致其编码产物神经纤维瘤蛋白转录合成障碍而引起神经纤维瘤病，其中有30％～50％为散发病例。目前，该病明确诊断主要参照年美国国立卫生研究院(NIH)制定的标准，但其特征性临床表现具有一定的年龄相关性，例如咖啡牛奶斑出生时即可见，而雀斑一般于4～5岁才出现，此后随着年龄的增长，神经纤维瘤、视神经胶质瘤、Lisch结节等特征性症状逐渐显现。因此，疾病早期由于缺乏特征性症状，较难明确诊断。有研究显示，儿童I型神经纤维瘤病患者头部MRI常可见长T2信号，即不明原因亮点(UBOs)，此特点是否可以作为临床症状不典型的I型神经纤维瘤病的早期诊断依据，目前尚存争议。据文献报道，60％～70％的I型神经纤维瘤病患儿存在T2WI不明原因亮点，通常见于2岁以后，至12岁后随着年龄的增长病灶明显增多，青春期后(15～18岁)随年龄的增长逐渐减少甚至消失，至20岁后较少出现。本研究共采集3个I型神经纤维瘤病家系3例患者和3例散发患者的头部MRI资料，对其T2WI不明原因亮点的特点、分布和年龄相关性等资料进行分析，以为T2WI不明原因亮点早期诊断I型神经纤维瘤病提供一些参考依据。
临床资料
一、纳入与排除标准1．诊断标准参照年美国国立卫生研究院制定的诊断标准，符合以下2项及以上即可明确诊断：(1)存在≥6个咖啡牛奶斑，且青春期前最大直径5mm、青春期后最大直径15mm。(2)存在≥2个神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤。(3)腋窝或腹股沟可见雀斑。(4)存在视神经胶质瘤。(5)存在≥2个Lisch结节。(6)具有特征性骨质损害如蝶骨发育异常或长骨皮质变薄，伴或不伴假关节等。(7)一级亲属中有I型神经纤维瘤病患者。2．纳入标准(1)符合上述I型神经纤维瘤病的诊断标准(2)年龄2～80岁(3)头部影像学资料完善(4)本研究经中国医院道德伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。3．排除标准(I)合并严重心脏、肝脏或肾脏等重要脏器功能衰竭(2)合并其他系统恶性肿瘤(3)合并免疫系统疾病(4)存在严重认知功能障碍而无法配合检查二、临床特点1．一般资料选择年6月至年12月在中国医院神经内科治疗的6例I型神经纤维瘤病患者，有3例分别来自3个I型神经纤维瘤病家系，3例为散发病例；男性4例，女性2例；发病年龄0～20岁，平均5.50岁；明确诊断年龄14—35岁，平均25.67岁。6例患者的一般资料详见表1。2．症状与体征本组6例患者均以广泛分布于全身皮肤的咖啡牛奶斑为首发症状，同时合并皮肤纤维瘤(4例，躯干和面部1例、躯干和四肢3例)，腋窝雀斑(4例)，Lisch结节(2例)，其他症状还包括学习成绩较差(2例)、身材矮小(2例)、头痛(1例)、癫痫发作(1例)、色素脱失(1例)、色素沉着(1例)、硬膜下神经纤维瘤(1例)。3．头部MRI特点(1)头部MRI平扫和增强扫描：本组有2例患者可见T2WI不明原因亮点，年龄均18岁(例1为14岁、例2为16岁)；4例无T2WI不明原因亮点的患者年龄均18岁。在2例表现为T2WI不明原因亮点的患者中，1例(例1)右侧小脑半球呈类圆形稍长T1、稍长T2信号，大小约I.60cm×1.60cm，边界不清，FLAIR成像呈稍高信号，周围脑组织可见环形水肿，增强后病灶无明显强化；右侧苍白球呈斑片状稍短T1、稍长T2信号，FLAIR成像呈高信号，增强后未见强化；左侧丘脑和双侧大脑脚多发斑片状略长T2信号，增强后未见强化(下图1)。随访至16岁时，右侧小脑半球病灶略增大，大小约2.06cm×1.91cm，边界不清；右侧苍白球和左侧丘脑病灶缩小，左侧丘脑病灶信号强度减弱接近消失(下图2)。至17岁时，右侧小脑半球病灶缩小，大小约1.91cm×1.87cm，边界较清晰，右侧苍白球病灶减小，左侧丘脑病灶已消失，且无新发病灶(下图3)。另1例(例2)双侧丘脑呈斑片状稍长T2信号，FLAIR成像呈高信号，增强后病灶无强化征象(下图4)。其余4例无T2WI不明原因亮点患者中2例(例3、例4)未见明显异常；2例(例5、例6)表现为增龄性改变，脑白质疏松明显。(2)T2WI不明原因亮点与临床表现的关系：本组2例存在T2WI不明原因亮点的患者，以学习成绩较差(例1、例2)，合并头痛(例1)或癫痫发作(例2)为特征性临床表现，MRI检查均可见丘脑斑片状T2WI不明原因亮点，考虑学习成绩较差和癫痫发作即与丘脑病变有关，而头痛症状则可能与小脑半球病变引起的颅内压升高有关。讨论
I型神经纤维瘤病是一种可同时累及3个胚层的常染色体显性遗传性疾病，临床表现为皮肤、中枢神经系统和周围神经系统等多组织、多器官受累症状。近年对于I型神经纤维瘤病患者的头部MRI研究表明，脑实质T2WI不明原因亮点是其最具特征性的改变，尤其是儿童患者，发生率为43％～93％，发生率差异较大的原因推测与研究对象年龄有关。T2WI不明原因亮点表现为多发性和多变性，多发性指病变可累及颅内多个部位；多变性一方面指病变信号的多变性，既可表现为明显高信号又可表现为弥漫性略高信号，FLAIR成像更清晰、更敏感，另一方面指病变形态的多变性，既可呈边缘规整的圆形或椭圆形，又可呈边界不清的斑片状。T1WI呈等、低或高信号，无特异性，增强扫描无强化征象。既往研究显示，T2WI不明原因亮点主要发生于基底节区，呈边界清晰的明显高信号；其次是丘脑、小脑、脑干和海马，多表现为边界不清的斑片状略高信号，其中海马为双侧同时受累。本组6例患者中2例有T2WI不明原因亮点，4例无此特征性改变。存在T2WI不明原因亮点的2例患者中，l例(例1)可见双侧大脑脚斑片状长T2信号，但临床表现无双侧锥体束征，表明该例患者无神经元和轴突损害，推测其原因仅为髓鞘病变，即髓鞘内出现多发性液体空泡，使T2WI呈高信号，进而引起脑组织海绵样变性。目前，T2WI不明原因亮点的病理改变尚不明确，晚近研究显示，髓鞘异常是其病理学基础。随着患儿年龄的增长，正常成熟髓鞘逐渐替代异常髓鞘，病灶亦逐渐减少甚至消失。脑组织海绵样变性的病理改变主要是异常胶质细胞增生，尤以星形胶质细胞和小胶质细胞增生明显，因此仅表现为T2WI不明原因亮点而无占位效应和增强效应。例1可见T2WI不明原因亮点呈多发性，分布于右侧小脑半球、右侧苍白球、左侧丘脑和双侧大脑脚。有研究显示，并非所有部位的T2wI不明原因亮点均随年龄的增长而减少甚至消失，也可能是由于其病理学基础不同所致。因此，I型神经纤维瘤病患者T2WI不明原因亮点的病理学基础尚待进一步研究。本组2例存在T2WI不明原因亮点的患者年龄均18岁(14和16岁)，4例未见T2WI不明原因亮点的患者年龄均18岁。有文献报道，T2WI不明原因亮点与年龄相关，通常于2岁后出现，且儿童期病灶随年龄的增长而明显增多，青春期后随年龄的增长而逐渐减少甚至消失，至20岁后较少出现。本组例1于14岁时确诊为I型神经纤维瘤病，MRI可见多发T2WI不明原因亮点；至16岁时MRI显示小脑病灶略增大，右侧苍白球和左侧丘脑病灶缩小；至17岁时MRI显示右侧苍白球病灶缩小，且无新发病灶，左侧丘脑和大脑脚病灶消失。Hyman等对17例存在T2WI不明原因亮点的I型神经纤维瘤病患者进行为期8年的随访，其中15例T2WI不明原因亮点随年龄的增长而逐渐减少甚至消失，主要表现为病灶数目减少、体积缩小、信号强度减弱。亦有研究显示，并非所有T2WI不明原因亮点均随年龄的增长而减少或消失，与其分布有关，基底节区、脑干病灶可随年龄增长而变化，而小脑、海马和大脑半球病灶并不随年龄的增长而变化，这种持续存在的T2WI不明原因亮点可能即是患者认知功能障碍的责任病变。鉴于T2WI不明原因亮点的年龄相关性，成人I型神经纤维瘤病应注意与胶质瘤等颅内肿瘤相鉴别，进行长期随访观察以确保诊断准确并及时发现恶变倾向；若随访过程中发现原病灶发生以下变化则高度提示恶变：病变体积增大、周围出现水肿带或增强效应，应及时完善病理学检查以明确病变性质，予以进一步治疗。本组2例患者的T2WI不明原因亮点均呈多发性，病变主要位于丘脑，表现为边界不清的斑片状T2WI高信号，FLAIR成像呈高信号；除丘脑外，1例(例1)右侧苍白球、右侧小脑半球和双侧大脑脚亦可见T2WI不明原因亮点，边界不清。2例患者均累及丘脑，且临床均表现为学习成绩较差、注意力不集中，推测丘脑出现T2WI不明原因亮点时临床表现为智力发育迟缓。目前认为，T2WI不明原因亮点位于丘脑时，患儿多表现为精神心理异常、认知功能障碍和癫痫发作；而位于苍白球时，则以注意力缺陷为主。亦有研究显示，部分小脑受累患者也可以出现学习障碍或发育迟缓，但小脑病灶较少单独出现，常伴随其他部位病变，故认为小脑T2WI不明原因亮点并非引起学习障碍的直接原因。尽管T2WI不明原因亮点可随着年龄的增长而减少甚至消失，但丘脑受累患者的认知功能障碍持续存在，提示T2WI不明原因亮点发生于儿童生长发育的关键时期，其损伤是不可逆的。本组例1还表现为与右侧小脑半球T2WI不明原因亮点相对应的右侧共济失调，应长期随访以观察共济失调是持续存在还是随年龄增长而减轻，从而推断T2WI不明原因亮点引起的症状是否持续存在还是随病灶的消退而逐渐减轻。DeBella等发现，I型神经纤维瘤病患者T2WI不明原因亮点发生率逾90％，明显高于诊断标准中的部分临床表现。LopesFerrazFilho等认为，T2WI不明原因亮点作为I型神经纤维瘤病诊断标准的灵敏度为70％、特异度为％。相信随着影像学技术的不断进步，I型神经纤维瘤病患者T2WI不明原因亮点发生率有可能进一步升高。T2WI不明原因亮点是年龄18岁的I型神经纤维瘤病患者的特征性影像学改变，对临床早期诊断I型神经纤维瘤病具有重要提示意义。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇