引言
2型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype2,NF2）是一种常染色体显性遗传性疾病，由常染色体22q12上NF2肿瘤抑制基因(NF2tumoursuppressorgene)突变引起。据国外统计，此病新生儿发病率为1/，人群患病率为。此病表型差异性大，以神经系统肿瘤、眼部病变、皮肤病变和周围神经系统病变为主，引起多发的、渐进性的损害，给治疗带来了巨大困难。目前最合理处理手段包括危险人群的筛查、早期诊断、密切随访，以及在此病自然病程发展特点的基础上建立多学科合作的治疗框架。本文从NF2分子发病机制、遗传学、临床表现以及治疗方法等最新研究进行了回顾。
分子生物学
年，NF2肿瘤抑制基因被发现。该基因有17个外显子，编码产物是一个长69KDa的称为melin或schwannomin的蛋白质。22.23根据Knudson的肿瘤“二次打击学说”，当NF2肿瘤抑制基因的两个等位基因都失活后，肿瘤形成机制开始激活。患者或是从父母一方继承了一个突变的等位基因，或是在受精卵发育成胚胎时期，发生了一个等位基因的新突变。然后，易受影响的靶器官（即神经系统、眼和皮肤）因为细胞丧失了野生型（正常）NF2等位基因的功能而形成肿瘤。
由于体细胞内这两个等位基因的失活可导致神经鞘瘤（90%）、脑膜瘤(50%)和室管膜瘤（5%）。25.26通过小鼠模型发现，选择性的使雪旺细胞和软脑膜细胞中NF2基因功能失活,可分别引起神经鞘瘤和脑膜瘤的形成。27.28这些发现和模型支持了Merlin蛋白的肿瘤抑制作用，并为基因干扰、蛋白功能和潜在的靶向治疗提供了一种有力支持。
Merlin蛋白在人体内存在两个亚型。29.30其中只有亚型I经过必需的蛋白质折叠，才能使其显现出肿瘤抑制活性。31Merlin蛋白是一个含个氨基酸的蛋白质，由外显子1-15和17编码。它由3个结构域组成：三叶状末端蛋白4.1--埃兹蛋白，根蛋白，膜突蛋白（FERM）结构域、α螺旋区、C-末端区。磷酸化是Merlin蛋白构象与肿瘤抑制活性调控的关键。通过活化的p21激酶和依赖蛋白激酶A的环一磷酸腺苷发生在第位的丝氨酸的磷酸化，避免了分子内的折叠，最终造成了Merlin蛋白的失活和重置（开放形式的Merlin蛋白）。31-36第位的丝氨酸的去磷酸化由肌球蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1-1δ催化。去磷酸化的Merlin蛋白通过分子内部位于FERM区内部和FERM区和C-末端区的交联维持其闭合的活化状态。p21激酶、依赖蛋白激酶A的环一磷酸腺苷和肌球蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1-1δ的上游调控有助于维持Merlin蛋白的磷酸化状态。Merlin蛋白是唯一定位于细胞膜和细胞支架接头处的肿瘤抑制蛋白。37
Merlin蛋白功能的异常或缺乏时，可通过各种机制破坏肿瘤的抑制作用，但是在这个过程中，其多种蛋白相互作用的重要性尚未得以完全阐明。Merlin蛋白的肿瘤抑制效应可能是通过它的膜组织蛋白（CD44，表皮生长因子受体，layilin(透明质酸受体)）、细胞-细胞的粘附（如，β连环蛋白、ε钙粘蛋白、β1整合蛋白、桩蛋白）和细胞骨架结构（如βII血影蛋白、纤维状肌动蛋白、Rho鸟苷三磷酸酶、神经Wiskott-Aldrich综合征蛋白）直接介导的，或通过细胞溶质蛋白（如PIKE-L、真核启动因子3亚基c、TRBP、Ral尿苷酸解离激动剂）的相互作用。这些效应终成了不同有丝分裂信号途径的下游调节，包括最重要的磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号途径和细胞分裂素(丝裂原)活化蛋白激酶（MAPK）途径。38-45这些致瘤途径对细胞的生长、蛋白的翻译、细胞的增殖的推动作用是至关重要的。这些途径（如，索拉非尼、曲妥单抗、拉帕替尼、LY、蛋白激酶抑制剂、活化p21激酶抑制剂）和肿瘤血管发生（贝伐单抗）药物靶向治疗的正处于临床前期或早期的临床研究，是2型神经纤维瘤病的潜在的治疗手段。
诊断和临床表现
NF2的诊断以临床标准作为基础，但目前的诊断标准不含体细胞的NF2变异。因为50%以上的患者无家族史，且往往除听神经鞘瘤外其他相关病变，早期诊断困难。3.46.47而曼彻斯特诊断标准，包括了对无家族史和双侧听神经瘤伴有多种相关病变患者的诊断标准；同时也将周围神经病变也纳入了临床诊断方案。48故曼彻斯特诊断标准与前期使用的诊断标准相比更敏感，又保持了高度的特异性，在目前已被广泛应用。
疾病的进展和生存率
NF2首发症状的平均年龄是20岁，但是临床确诊时间相比平均延误7年。3-5.虽然该病进展呈现高度差异性，但是绝大多数患者最后出现耳聋，且往往最终需要轮椅的辅助。诊断为颅内脑膜瘤的患者，首发症状出现的年龄越小，疾病越严重，早期的死亡率的风险也相应增加。20在年，虽然在一个有名患者同期组群中，平均存活时间62年，但这些人群中40%以上的患者预期在50岁死亡。3从那时起，由于接受专业中心的有效治疗和对镶嵌现象患者轻微临床表现的认识，所以15年平均生存时间可能从诊断时起被延长。
结论
随着对NF2临床特征认识的不断提高，并且联合基因检测和影像学表现，目前已经提高了对患者的早期诊断。而对该病分子生物学发病机制和病变自然进程更深入的探索，以及康复模式不断改进，将共同促进NF2的治疗。
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