中华医学会呼吸病学分会常委兼间质性肺疾病学组组长
中国呼吸医师协会常委兼总干事
中国呼吸医师协会间质性肺疾病工作委员会主任委员
IPF是一类以进行性的、局限于肺部的、以肺纤维化伴蜂窝状改变为特征的疾病，其发病机制尚不明确。病理上呈现普通间质性肺炎（UIP）的组织学征象，肺功能显示限制性通气障碍和（或）换气障碍。流行病学调查显示，IPF的中位生存期约为2~3年，五年生存率不足30%，甚至比某些癌症的生存率都低。近年来，IPF发病率与患病率呈上升趋势，而与之不相称的是医生和公众对IPF的总体认知率低，导致患者就医晚，漏诊和误诊率高。除了诊断困难，目前IPF的主要治疗方法包括肺康复、氧疗、肺移植等，缺乏有效的治疗药物。
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时作用于血小板源性生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）3个靶点，通过竞争性与这些受体结合，尼达尼布能够阻止下游信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化，减缓IPF的疾病进展。现将尼达尼布在IPF领域发挥的治疗作用、研究证据、指南推荐以及为中国患者带来的获益整理如下，以期为今后临床实践奠定充分的理论基础。
循证研究结果证实尼达尼布独特优势显著延缓肺功能下降，止住IPF患者“无法呼吸的痛”
TOMORROW研究以及INPULSIS研究汇总分析中，纳入了例IPF患者，对用力肺活量（FVC）年下降率、首次急性加重时间、基于基线圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分的变化及52周内死亡率进行汇总和荟萃分析，从而探索尼达尼布与安慰剂治疗IPF患者的有效性及安全性。
结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，三项研究均一致显示，尼达尼布可以显著减缓患者FVC年下降率约50%（分别为52%、45%和68%）。并且在不同特征的患者人群中，尼达尼布均能有效延缓FVC下降。
同时，研究结果也证实，尼达尼布可持续改善患者肺功能，尼达尼布治疗组与安慰剂组的FVC自基线处平均变化在早期即开始分离，这一效果在3个月时已显现，并在第52周时肺功能持续具有显著差异，可达ml~ml。
在INPULSIS研究中，与安慰剂相比，尼达尼布治疗后肺功能改善或下降减缓的患者更多。
降低患者急性加重发生风险
INPULSIS-1和INPULSIS-2汇总分析结果显示，经独立审查委员会盲态下裁定，与安慰剂相比，尼达尼布显著降低确认或疑似急性加重发生风险为68%，风险比（HR）为0.32[95%可信区间（CI）为0.16~0.65]，P=0.。
TOMORROW研究和INPULSIS研究的汇总分析显示，尼达尼布显著降低IPF患者急性加重发生风险达47%，HR为0.53（95%CI为0.34~0.83），P=0.。
此外，一项荟萃分析共纳入12项针对药物治疗IPF的随机对照临床研究。结果显示，尼达尼布是唯一能够显著降低IPF患者急性加重风险的抗纤维化药物。
降低IPF患者死亡风险，延长患者预期寿命
TOMORROW研究以及INPULSIS研究的汇总分析还显示，尼达尼布能够显著降低治疗期间IPF患者的死亡风险达43%，HR为0.57（95%CI为0.34~0.97），P=0.。另外一项系统综述和荟萃分析，纳入吡非尼酮、尼达尼布或N-乙酰半胱氨酸治疗IPF的共10项临床随机对照研究，以期综合评估治疗方案的疗效与安全性。结果显示，仅尼达尼布显著降低IPF患者的死亡风险。相比安慰剂，尼达尼布可显著降低患者的全因死亡率和呼吸系统相关死亡率。
而针对于患者生存的数据，纳入六项研究[为期52周的TOMORROW研究及其开放标签延长试验、为期52周的INPULSIS-1和INPULSIS-2研究及其开放标签延长试验（INPULSIS-ON）、至少6个月的有安慰剂对照及随后长达12个月的开放标签阶段的Ⅲb期研究]的数据，根据韦伯（Weibull）分布评估患者死亡时间，预测接受尼达尼布治疗患者中位生存期为8.5年，而安慰剂组患者为3.3年。
安全性与耐受性良好，为患者治疗“保驾护航”
在TOMORROW研究以及INPULSIS研究这三项临床试验中，尼达尼布表现出了较为一致的安全性。
最常见不良事件是胃肠道症状，严重程度一般为轻度或中度，大部分腹泻事件发生在治疗的最初3个月内，研究中5%的患者因腹泻事件停药。在保证药物治疗疗效的情况下，尼达尼布治疗IPF患者的耐受性良好，这些为临床医生给予患者药物治疗提供了信心，同时能够提高患者对药物治疗的耐受性，进而增强依从性，保障药物治疗疗效的充分发挥，形成良性循环。
国内外指南共识推荐，进一步强化标准治疗地位年7月，美国胸科学会（ATS）联合欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）以及拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同发布了IPF临床实践指南，ATS/ERS/JRS/ALAT官方临床实践指南中首次明确地推荐了尼达尼布用于治疗IPF。
年6月，中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组发表了《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，其中指出尼达尼布能够显著减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进展，被推荐用于IPF治疗。
年，尼达尼布同样作为国家卫生健康委员会发布的《罕见病诊疗指南（年版）》中的IPF治疗推荐用药。
由此可见，目前尼达尼布的药物作用机制明确，具有精准的分子靶向作用，也是唯一被国际指南、国内共识和国家罕见病诊疗指南推荐的治疗间质性肺疾病（ILD）的靶向药物。
标准治疗用药进入中国临床实践，为IPF患者带来更多治疗选择与获益目前，多项国际多中心的临床研究均包含中国患者。在尼达尼布的Ⅲ期注册试验INPULSIS研究中，共纳入了全球例IPF患者，中国共16家医院参加其中，不仅贡献了占全球1/10的病例数（例），并且中国患者在临床研究中的有效性、安全性结果与整体研究人群中观察到的特征基本保持一致，且对药物的反应趋势更好。
具体数据显示，尼达尼布治疗中国IPF患者能够降低其FVC年下降率约为50%，且在治疗3个月后，FVC较基线处变化趋于稳定，而总人群却呈略微下降趋势。
尼达尼布在我国的上市申请在年4月获原国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）承办受理，年6月被列入优先审评，并于年获批用于我国IPF患者治疗，仅历时5个月时间。该药物的正式获批上市，对我国的IPF患者和呼吸科医生来说都是振奋人心的好消息。这不仅能够为患者带来更多的治疗选择和生存获益，也为呼吸领域医生提供了有力的治疗武器。
除了已完成、仍进行中的治疗IPF的Ⅱ/Ⅲ期试验及延长试验，中国还参与了当前正在进行中的尼达尼布更多的全球Ⅲ期研究，如治疗罕见病系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）、治疗进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）的研究，旨在为ILD患者带来福音。
“IPF治疗药物选择非常有限，尼达尼布通过循证研究证据与指南共识的推荐，被认定为“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势的创新药”而获得优先审评，解决了临床实践对IPF治疗药物的迫切需求。该药物在极短时间内于中国获批上市，正式进入临床。
据悉，尼达尼布已被纳入我国个别省的大病医保目录，为此我们呼吁，能够尽快推进将尼达尼布纳入国家医保目录的进程，从而减轻IPF患者的经济负担，惠及更多患者，为IPF患者带来生命的希望。
”全文将同时刊发于年4月18日《中国医学论坛报·医保特刊》E7版编辑刘芊
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