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郭曦医师
医院肿瘤内科主治医师，胰腺肿瘤MDT、肿瘤心脏病MDT成员。CSCO会员，中国抗癌协会会员。主要擅长胰腺癌、胃肠道肿瘤、软组织肉瘤等的内科诊治，参与多项临床研究，发表论文数篇。
病历陈述
患者是一名42岁男性，主诉右臀部及大腿外侧肌肉酸痛2年，发现右侧腹肿物3天。查体发现右腹部扪及10cm左右质硬包块，位置固定，无压痛。全身PET/CT检查显示右侧腰大肌及右侧前方髂窝内恶性肿瘤；可能形成右侧髂静脉癌栓；乙状结肠局部肠壁增厚伴糖代谢异常增高。（图1）。
图1患者全身PET/CT影像学检查
患者遂接受了结肠镜检查，发现距肛缘25CM可见一1.0cm息肉。病理提示为管状绒毛状腺瘤伴上皮内瘤变低级别。为明确诊断，患者接受了介入B超腹块穿刺活检，穿刺病理提示间叶源性肿瘤，伴坏死，核分裂相多见（约10个/10HPF）（图2）。结合病史以及免疫组化结果，符合平滑肌肉瘤。
图2介入B超腹块穿刺活检的免疫组化染色图片
临床分期：cT2bNxM0IIB期
一线治疗
该患者确诊为腹腔平滑肌肉瘤，肿瘤累及范围大，与盆腔器官关系密切，经过软组织MDT讨论认为目前不适合手术切除，推荐先行化疗，再评估疗效。
目前软组肿瘤诊治指南中，阿霉素、吉西他滨、多西他赛是晚期软组织肉瘤患者最常用的化疗药物，在国外上市的奥拉单抗联合阿霉素能够显著改善患者总生存期，但该药目前在我国不可及。
因此，这例患者选择了脂质体阿霉素60mg，d1加DTICmg，d1-2双药方案化疗。但是患者接受1周期治疗后，腹部包块仍在继续增大变硬，评估疗效为进展（图3）。
图3一线治疗一周期后影像学评价。右侧腰大肌、髂肌MT（肉瘤），累及右侧髂腰肌，最长径约16.5cm，较前片增大
二线治疗
患者对一线化疗反应率低，疾病快速进展，面临二线治疗。目前临床研究数据提示，多靶点小分子药物，如培唑帕尼、瑞戈非尼、安罗替尼在肉瘤二线治疗中有效，但是有效率均较低。经过软组织MDT讨论，二线治疗如果考虑加放疗，会因为肿瘤较大且靠近盆腔，放疗对骨髓抑制的影响较大，后期会失去系统性治疗的机会。如果考虑介入治疗，肿块较大，血供扭曲，局部栓塞治疗效果不能保证。除此之外还有一个选择就是蒽环类药物以外的其他化疗药物。如果将二线化疗药物联合靶向药物，是否有可能提高疗效？
鉴于患者一线治疗效果欠佳，目前体能状态尚佳，最终患者尝试GT方案加培唑帕尼治疗，其中培唑帕尼剂量减半。患者接受2周期GT方案加培唑帕尼治疗，期间*副反应可耐受，但是肿瘤仍在进行性增大，患者腹壁张力进一步增加。（图4）
图4二线治疗-2周期GT方案加培唑帕尼治疗后影像学评价
三线治疗
由于患者对传统化疗药物及靶向药物的治疗全部失败且无法手术切除，为寻找新的治疗靶点，将患者标本送检进行NGS基因检测（图5）。
图5患者标本的NGS基因检测结果
基因检测结果显示，该患者发现了平滑肌肉瘤常见的chrXgain,chr10loss,PTEN缺失，再次验证了病理诊断的正确性。同时发现患者有超高TMB（三分位99），MSI-H，同时有大量DNA修复相关基因MSH6/ATR/PMS2/SMARC4等突变，提示DNA损伤修复功能潜在严重缺陷，提示PD-1单抗潜在ORR高。
但是，既往的文献提示，即使是MSI-H的人群，其PD-1抗体单药治疗的有效率仅60%。对于这例患者，急需要缩小肿瘤，改善症状，单用PD-1单抗是否足无法确定。软组织MDT再次讨论，病理科医师再次阅读病理切片，患者PD-L1表达2-5%不等，且表达主要在临近血管区域，而患者肿瘤较大，血管扭曲，存在大量血供欠佳区域。若在PD-1单抗治疗基础上继续保留多靶点抗血管TKIs，可能有机会进一步提高疗效。
与患者及家属充分沟通后，患者接受了PD-1单抗Keytrudamgq3w治疗10周期，同时保留了帕唑帕尼治疗。
在治疗2周期后，病灶略增大，但患者自觉疼痛减轻，考虑临床获益，继续上述方案治疗。医院复查盆腔CT示病灶明显缩小。治疗期间，因为出现3级手足皮肤反应，帕唑帕尼暂停了2月，之后换用安罗替尼治疗。治疗后评估病情达到部分缓解PR。（图6）
图6三线治疗后的影像学评价。肿瘤最长径约12.5cm，病灶明显缩小；评价疗效为部分缓解
MDT讨论后手术切除
PD-1单抗加多靶点抗血管TKIs治疗后，患者肿瘤缩小，评估为部分缓解，但仍诉右大腿有麻木。再次经软组织MDT讨论，考虑可行手术切除。为准备手术，患者停用2种药物1月，肿瘤大小无变化，接受手术治疗。术中发现肿块包膜完整，行R0切除，术中出血量很少。（图7A-B）
图7（A）手术中所见肿块包膜完整以及（B）切除后的完整肿瘤
患者术后标本病理检查提示,伴大片凝固性坏死，坏死周围可见胆固醇结晶，坏死周围胶原化，其中部分区域梭形细胞增生。对梭形细胞染色，提示是正常的增生细胞，而不是残留的肿瘤细胞。病理提示为完全缓解（PCR）（图8A-B）。患者病理达到完全缓解，术后行血清ctDNA检测，提示肿瘤突变负荷低。术后未再使用任何药物，进入长期随访阶段。
图8术后标本病例检查（A）大片凝固性坏死（B）部分区域梭形细胞增生
总结
晚期横纹肌肉瘤预后差，可选择的治疗手段有限，而在传统蒽环类为基础的一线化疗治疗后进展，更换二线化疗及靶向治疗仍无法控制病情的时候，以肿瘤基因信息为基础的精准医诊疗可能为这些难治性肿瘤提供治疗思路，完善个体化综合治疗方案。此外，MDT是真实世界中软组织肉瘤规范化及个体化诊治的必经之路。
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