脊髓性肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy,SMA)是一种严重致死、致残性神经肌肉疾病。作为一种常染色体隐性遗传病,SMA致病基因SMN1定位于5q13.2,其编码的SMN蛋白是真核细胞生物生存所必需的管家蛋白,并维持运动神经元的存活。SMN1双等位基因发生致病性变异通常导致SMA的发生。
SMA突变基因类型主要有两大类:
1)95%的SMA由SMN1纯合缺失所致,即[0+0]基因型;
2)5%的SMA由复合杂合突变所致,即一个等位基因缺失,另一个等位基因发生微小致病性变异,为[0+1d]基因型。
此外,SMN1双等位基因均为微小致病性变异,即[1d+1d]基因型,非常罕见,目前仅有白种人近亲婚配的报道。
年,奥地利神经病学家GuidoWerdnig,描述了最严重的I型SMA症状,这是SMA首次被发现和报道。可是它的遗传起因一直不详。直到年,法国研究人员在5号染色体上发现了一个基因,叫做SMN1。随后,SMA的分子致病机制也逐渐被揭开:SMN1基因突变或者缺失,是造成SMA的主要原因。SMA的致病机理可定位于SMN1基因7号外显子(和/或8号外显子)的纯合缺失或复合杂合缺失。当然,在研究的过程中,一些疑问也接踵而来,特别是SMN1上的关键致病位置是7号外显子还是8号外显子,或是两个外显子都是,众说纷纭,我们引经据典,通过SMA指南、共识、权威文献等材料来逐步阐明外显子7和外显子8对于SMA发病的影响,供参考:
SMN1外显子7尾端存在一个终止密码子,外显子8改变与否,不影响SMN蛋白。
1)年《StructureandOrganizationoftheHumanSurvivalMotorNeurone(SMN)Gene》一文报道了SMN1基因的结构。SMN1外显子7尾端存在一个终止密码子,外显子8不参与SMN蛋白最终合成。由此可见,外显子8改变与否,SMN蛋白编码不受影响。
2)年《Newbornscreeningforspinalmuscularatrophy:Anticipatinganimminentneed》一文,报道SMN1外显子7尾端存在一个终止密码子,在SMN1成熟的mRNA中不含外显子8。
SMA指南及共识指出:SMN1外显子8位于非编码区
1)年3月《脊髓性肌萎缩症的临床实践指南》指出:SMN1第8外显子位于非编码区。
2)年11月《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》,指出:SMN1第8外显子位于非编码区,SMN1缺失通常指外显子7缺失。
由此,不难发现,从外显子8在SMN1基因上的位置可见,SMN1基因编码的SMN蛋白不包含外显子8,无论外显子8是否发生改变,均不会影响SMN蛋白的功能,因此,外显子8可以说与SMA的发生无关。
同时,由上述证据,我们也可知,外显子7可单独发生改变,与外显子8并不是完全协同改变的,因此,不能由外显子8是否存在,来间接判断外显子7的真实情况。
LBürglen,etal."Structureandorganizationofthehumansurvivalmotorneurone(SMN)gene."Genomics32.3():-82.
Phan,HanCetal.“Newbornscreeningforspinalmuscularatrophy:Anticipatinganimminentneed.”Seminarsinperinatologyvol.39,3():-29.doi:10./j.semperi..03.
中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志,,37(3):-.
北京医学会医学遗传学分会,北京罕见病诊疗与保障学会.脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J].中华医学杂志,,(40):-.
免责声明：市场有风险，选择需谨慎!此文仅供参考，不作买卖依据。